Форма выпуска и состав

• Лиофилизат для приготовления концентрата для инфузионного раствора: пористая масса белого цвета (по 200 мг в флаконе из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренном резиновой пробкой и закрытом алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой «flip-off»; в картонной упаковке 1 флакон);
• Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инфузий: от почти белого до белого цвета, в виде слоя или отдельных частиц, либо легкосыпучей массы (по 200 мг в флаконе объемом 50 мл, укупоренном резиновой пробкой и закрытом алюминиевым или комбинированным/алюмопластиковым колпачком; 1 флакон в картонной упаковке; для стационаров – 20 флаконов в групповой таре);
• Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: двояковыпуклые, от почти белого до белого цвета, 50 мг – круглые, 200 мг – капсулообразные, с риской на одной из сторон; на поперечном срезе видно ядро почти белого цвета (по 2, 4, 6, 7, 8, 10, 14, 16, 20, 21, 25, 28 или 30 шт. в контурной ячейковой упаковке из поливинилхлоридной пленки и алюминиевой фольги, в картонной упаковке 1–7 или 10 контурных ячейковых упаковок; по 2, 4, 6, 7, 8, 10, 14, 16, 20, 21, 28, 30, 35, 40, 42, 49, 50, 56, 70, 80, 98, 100, 112 или 140 шт. в банке с крышкой из полиэтилентерефталата или полипропилена; в картонной упаковке 1 банка);
• Таблетки, покрытые оболочкой: двояковыпуклые, круглые, почти белого или белого цвета, с возможными неровностями покрытия (по 10 шт. в контурной ячейковой упаковке из поливинилхлоридной пленки и алюминиевой фольги; в картонной упаковке 1 упаковка).

В каждой упаковке также имеется инструкция по применению Вориконазола.

Состав лиофилизата для приготовления концентрата (на 1 флакон):

• Действующее вещество: вориконазол – 200 мг;
• Дополнительный компонент: бетадекса сульфобутилат натрия.

Состав порошка лиофилизированного (на 1 флакон):

• Действующее вещество: вориконазол – 200 мг (что соответствует концентрации раствора после разведения 10 мг/мл);
• Дополнительный компонент: натриевая соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина.

В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержится:

• Действующее вещество: вориконазол – 50 или 200 мг;
• Дополнительные компоненты: микрокристаллическая целлюлоза, лактозы моногидрат (молочный сахар), повидон-К25, магния стеарат, кроскармеллоза натрия;
• Пленочная оболочка: Опадрай II 85F48105 Белый (макрогол-3350, поливиниловый спирт, диоксид титана, тальк).

В 1 таблетке, покрытой оболочкой, содержится:

• Действующее вещество: вориконазол – 50 или 200 мг;
• Дополнительные компоненты: натрия крахмалгликолят (тип А), прежелатинизированный крахмал, повидон, лактозы моногидрат, магния стеарат;
• Оболочка: Опадрай II белый (85F).

Врачи отмечают, что вориконазол является важным противогрибковым препаратом, используемым для лечения различных инвазивных грибковых инфекций. Его эффективность против Aspergillus spp. и других патогенов делает его незаменимым в клинической практике, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом. Однако специалисты подчеркивают необходимость тщательного мониторинга побочных эффектов, таких как нарушения функции печени и взаимодействия с другими лекарственными средствами. Врачи рекомендуют индивидуализировать дозировку, учитывая особенности пациента, чтобы минимизировать риски и повысить эффективность терапии. В целом, вориконазол остается важным инструментом в арсенале инфекционистов и микологов.

Voriconazole

Фармакологические свойства

Показатель	Значение	Примечание
Класс препарата	Противогрибковое средство	Относится к триазолам
Механизм действия	Ингибирование 14α-деметилазы ланостерола	Нарушает синтез эргостерола клеточной мембраны грибов
Спектр действия	Широкий	Активен против Candida spp. (включая C. krusei, C. glabrata), Aspergillus spp., Scedosporium spp., Fusarium spp.
Показания к применению	Инвазивный аспергиллез, кандидемия у пациентов без нейтропении, тяжелые инвазивные инфекции, вызванные Candida spp. (включая C. krusei, C. glabrata, C. auris), тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.	Применяется при неэффективности или непереносимости других препаратов
Формы выпуска	Таблетки, порошок для приготовления раствора для инфузий	Доступен для перорального и внутривенного введения
Путь выведения	Метаболизм в печени, выведение почками	Основной метаболит – N-оксид вориконазола
Побочные эффекты	Нарушения зрения, повышение уровня печеночных ферментов, кожная сыпь, галлюцинации, фоточувствительность	Требуется мониторинг функции печени и зрения
Лекарственные взаимодействия	Множественные	Является субстратом и ингибитором изоферментов CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4
Особые указания	Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ)	Рекомендуется для оптимизации дозировки и минимизации токсичности
Беременность и лактация	Противопоказан	Тератогенный эффект в исследованиях на животных

Фармакодинамика

Вориконазол представляет собой противогрибковый препарат с широким спектром действия, относящийся к группе триазолов. Его механизм действия заключается в подавлении процесса деметилирования 14α-стерола, который осуществляется через грибковый цитохром Р450 и является ключевым этапом в биосинтезе эргостерола. Накопление 14α-метилстерола связано с последующей утратой эргостерола в клеточных мембранах грибов, что и объясняет противогрибковую активность вориконазола. Исследования показали, что данный препарат обладает высокой селективностью к изоферментам цитохрома Р450 грибков по сравнению с ферментными системами цитохрома Р450 млекопитающих.

В ходе клинических испытаний не была установлена прямая связь между минимальными, средними и максимальными уровнями вориконазола в плазме крови и его терапевтическим эффектом. Однако была выявлена зависимость между концентрацией активного вещества в плазме и изменениями в биохимических показателях функции печени, а также нарушениями со стороны органов зрения.

Исследования in vitro продемонстрировали широкий спектр противогрибкового действия вориконазола: он активен против Candida spp., включая штаммы C. krusei, устойчивые к флуконазолу, а также резистентные штаммы C. albicans и C. glabrata. Кроме того, препарат проявляет фунгицидную активность по отношению ко всем исследованным штаммам Aspergillus spp. и к патогенным грибам, которые стали актуальными в последнее время, таким как Fusarium spp. и Scedosporium spp., которые имеют ограниченную чувствительность к другим антимикотикам.

Клиническая эффективность вориконазола (с частичным или полным ответом) была подтверждена при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая штаммы A. flavus, A. terreus, A. fumigatus, A. nidulans, A. niger, а также Candida spp., включая штаммы C. albicans, C. krusei, C. glabrata, C. tropicalis и C. parapsilosis. Эффективность также наблюдалась в отношении ограниченного числа штаммов C. inconspicua, C. dubliniensis и C. guilliermondii, а также Scedosporium spp., включая S. prolificans и S. apiospermum, и Fusarium spp.

Кроме того, вориконазол продемонстрировал активность при других грибковых инфекциях, включая редкие случаи, вызванные Alternaria spp., Blastoschizomyces capitatus, Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Exophiala spinifera, Exserohilum rostratum, Fonsecaea pedrosoi, Paecilomyces lilacinus, Madurella mycetomatis, Penicillium spp., включая P. marneffei, Scopulariopsis brevicaulis, Phialophora richardsiae и Trichosporon spp., включая T. beigelii.

Также была зафиксирована активность вориконазола in vitro по отношению к клиническим штаммам Alternaria spp., Acremonium spp., Cladophialophora spp., Bipolaris spp., Histoplasma capsulatum. При концентрации вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл наблюдалось подавление роста большинства штаммов. Кроме того, была обнаружена in vitro активность препарата в отношении Sporothrix spp. и Curvularia spp., однако клиническое значение этого эффекта пока не установлено.

Вориконазол — это противогрибковый препарат, который активно используется для лечения различных инфекций, вызванных грибами. Многие пациенты отмечают его эффективность в борьбе с тяжелыми формами микозов, такими как аспергиллез и кандидоз. Однако, как и любое лекарство, вориконазол имеет свои побочные эффекты. Некоторые пользователи сообщают о головных болях, расстройствах зрения и проблемах с печенью. Важно отметить, что препарат требует тщательного мониторинга, особенно у людей с сопутствующими заболеваниями. В целом, отзывы о вориконазоле варьируются: одни пациенты хвалят его за быстрое действие и улучшение состояния, другие же подчеркивают необходимость осторожности и регулярных обследований. Врачи рекомендуют использовать вориконазол только по назначению и под контролем специалиста, чтобы минимизировать риски и достичь наилучших результатов в лечении.

AIOC2018 — IC251- Topic — Voriconazole v/s natamycin in the management of fungal keratitis ..

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики вориконазола демонстрируют значительную межиндивидуальную вариабельность.

Фармакокинетика этого препарата является нелинейной из-за насыщения его метаболизма. При увеличении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация – время» (AUCt). Увеличение пероральной дозы с 200 до 300 мг дважды в день приводит к росту AUCt примерно в 2,5 раза. Прием вориконазола в поддерживающей дозе 200 мг (или 100 мг для пациентов с весом менее 40 кг) эквивалентен внутривенному введению препарата в дозе 4 мг/кг.

При использовании насыщающих доз или внутривенных вливаний, стационарная концентрация (Css) препарата устанавливается в течение первых 24 часов. Если вориконазол применяется в средних терапевтических (но не насыщающих) дозах дважды в день, происходит накопление вещества, и Css фиксируется у большинства пациентов к шестому дню лечения.

После перорального приема антимикотик быстро и почти полностью абсорбируется, достигая максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови через 1–2 часа. Биодоступность препарата при пероральном применении составляет 96%, однако при многократном приеме с жирной пищей AUCt и Cmax снижаются на 24% и 34% соответственно. pH желудочного сока не влияет на абсорбцию препарата. В равновесном состоянии объем распределения вориконазола составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение в тканях. Препарат связывается с белками плазмы крови на 58%, проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и обнаруживается в ликворе.

Согласно данным in vitro, биотрансформация вориконазола осуществляется изоферментами цитохрома 2C19, 2C9 и 3A4. Наиболее значимую роль в этом процессе играет изофермент CYP2C19, обладающий выраженным генетическим полиморфизмом, что может приводить к снижению метаболизма препарата у 3–5% пациентов европеоидной и негроидной рас, а также у 15–20% больных азиатского происхождения.

Основной метаболит вориконазола – N-оксид, который составляет около 72% от общего объема циркулирующих в плазме метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на клинический эффект антимикотика. После биотрансформации в печени действующее вещество выводится в форме метаболитов, при этом менее 2% от введенной дозы экскретируется почками в неизмененном виде.

После многократного перорального приема или внутривенного введения вориконазола в моче определяется примерно 83% и 80% его дозы соответственно. Большая часть общей дозы (более 94%) выводится в течение первых 96 часов. Период полувыведения (Т1/2) препарата зависит от дозы и составляет в среднем 6 часов при пероральном приеме в дозе 200 мг. Из-за нелинейности фармакокинетики величина Т1/2 не может быть использована для оценки кумуляции или элиминации.

Нет необходимости изменять дозу препарата в зависимости от пола, так как уровни вориконазола в плазме крови у мужчин и женщин схожи.

Показания к применению

• инвазивный аспергиллез;
• кандидоз пищевода;
• кандидемия без нейтропении;
• тяжелые инвазивные инфекции, вызванные Candida (включая С. krusei);
• серьезные грибковые инфекции, вызванные Fusarium spp. и Scedosporium spp.;
• другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или резистентности к альтернативным препаратам;
• профилактика прорывных грибковых инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом, нейтропенией и лихорадкой из групп высокого риска (например, больные с рецидивирующим лейкозом, реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток);
• профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и подростков старше 12 лет) из группы высокого риска, включая реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Vorier 200 mg tablet

Противопоказания

Абсолютные противопоказания:

• возраст до 2 лет или до 3 лет – для таблеток с пленочной оболочкой;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция, непереносимость лактозы, дефицит лактазы – для пероральных форм;
• одновременное применение с определенными лекарственными средствами: субстраты изофермента CYP3A4 – астемизол, терфенадин, хинидин, пимозид и цизаприд; карбамазепин, рифампицин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал); сиролимус; эфавиренз (от 400 мг и выше 1 раз в сутки); рифабутин; ритонавир (от 400 мг и выше 2 раза в сутки); зверобой продырявленный (индуктор Р-гликопротеина и цитохрома Р450); алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эрготамин), относящиеся к субстратам изофермента CYP3A4;
• гиперчувствительность к любому компоненту Вориконазола.

Относительные противопоказания (использовать антимикотик следует с осторожностью):

• тяжелая недостаточность функции печени и/или почек;
• проаритмические состояния: врожденное или приобретенное удлинение интервала QT, синусовая брадикардия, кардиомиопатия (особенно при сердечной недостаточности), наличие симптоматической аритмии, совместный прием с препаратами, способствующими удлинению интервала QT;
• нарушения электролитного баланса, такие как гипомагниемия, гипокалиемия и гипокальциемия;
• гиперчувствительность к другим препаратам, производным азолов.

Вориконазол, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Вориконазол, покрытые специальной оболочкой, следует принимать внутрь за час до еды или через час после приема пищи.

Раствор, получаемый из лиофилизированного порошка для приготовления концентрата для инфузий Вориконазол, предназначен исключительно для капельного внутривенного введения. Не рекомендуется вводить препарат быстро (в виде болюсных инъекций). Максимальная скорость инфузии не должна превышать 3 мг/кг в час, а продолжительность процедуры составляет от 1 до 3 часов.

Лечение взрослых пациентов

Начало терапии Вориконазолом предполагает внутривенное введение раствора в рекомендованной насыщающей дозе, что позволяет достичь необходимой концентрации препарата в плазме крови уже в первый день лечения. Внутривенные вливания следует продолжать минимум на протяжении 7 дней, после чего, если пациент способен принимать препарат в таблетированной форме, можно перейти на пероральный прием. Учитывая высокую биодоступность антимикотика при пероральном использовании (96%), переход с внутривенного на пероральный прием возможен без изменения дозировки при наличии соответствующих клинических показаний.

Поддерживающая доза Вориконазола при пероральном применении, начиная с 24 часов после начала лечения, составляет 200 мг каждые 12 часов для пациентов с массой тела 40 кг и более, и 100 мг каждые 12 часов для тех, кто весит менее 40 кг.

Если ожидаемый эффект не достигается, поддерживающую дозу Вориконазола можно увеличить до 300 мг каждые 12 часов для пациентов с весом от 40 кг, а для тех, кто весит менее 40 кг, доза может быть повышена до 150 мг каждые 12 часов. В случаях, когда пациент не может переносить высокую дозу в 300 мг каждые 12 часов, поддерживающую дозу постепенно снижают с шагом 50 мг до 200 мг каждые 12 часов (для пациентов с весом менее 40 кг – до 100 мг).

В первые 24 часа лечения рекомендуется вводить препарат в виде внутривенных инфузий в насыщающей дозе каждые 12 часов по 6 мг/кг для всех показаний.

Рекомендуемые поддерживающие дозы Вориконазола для внутривенных инфузий (после первых 24 часов) с учетом показаний (вводится каждые 12 часов):

• Профилактика инвазивных грибковых инфекций у взрослых и подростков старше 12 лет, находящихся в группе высокого риска (включая реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток); профилактика прорывных грибковых инфекций при наличии лихорадки; кандидемия без проявлений нейтропении: 3–4 мг/кг;
• Инвазивный аспергиллез, инфекции, вызванные Fusarium spp. и Scedosporium spp.; другие тяжелые формы инвазивных грибковых инфекций: 4 мг/кг;
• Кандидоз пищевода – дозировка не установлена.

Если терапевтический эффект недостаточен, поддерживающую дозу Вориконазола при внутривенном введении можно увеличить до 4 мг/кг каждые 12 часов, а при непереносимости высокой дозы – уменьшить до 3 мг/кг каждые 12 часов.

Продолжительность терапии должна быть минимально возможной, исходя из клинического результата и данных микологического исследования.

Курс лечения не должен превышать 180 дней.

Лечение детей и подростков

Рекомендуемая схема дозирования Вориконазола для детей в возрасте от 2 до 12 лет и подростков 12–14 лет с массой тела менее 50 кг:

• насыщающая доза (в первые 24 часа): внутривенно – 9 мг/кг каждые 12 часов; пероральный прием – не рекомендуется;
• поддерживающая доза (после первых 24 часов): внутривенно – 8 мг/кг дважды в сутки; пероральный прием – 9 мг/кг дважды в сутки (максимальная доза – 350 мг дважды в сутки).

Лечение следует начинать с внутривенного введения, переход на пероральный прием возможен только после значительного улучшения состояния пациента и его способности принимать лекарства внутрь.

Если у ребенка нет проблем с проглатыванием таблеток, дозу препарата следует округлить до ближайшего значения, кратного 50 мг, и использовать только целые таблетки, так как их делить нельзя.

Подросткам в возрасте 12–14 лет с массой тела 50 кг и более, а также лицам в возрасте 15–18 лет, независимо от веса, Вориконазол назначается в тех же дозах, что и взрослым.

В случае недостаточной клинической эффективности доза может быть увеличена на 1 мг/кг или на 50 мг, если изначально была использована максимальная пероральная доза (350 мг).

Если ребенок не переносит лечение в установленной дозе, ее следует уменьшить на 1 мг/кг или на 50 мг, если первоначальная доза составляла 350 мг.

Профилактика у детей и взрослых

Для профилактики Вориконазол рекомендуется начинать применять в день трансплантации, а курс лечения может длиться до 100 дней. Увеличение курса до 180 дней возможно только при продолжении иммуносупрессивной терапии или при возникновении реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ).

Эффективность и безопасность вориконазола при использовании более 180 дней не были должным образом исследованы в рамках клинических испытаний.

Схема дозирования для профилактики аналогична той, что используется для терапии в соответствующих возрастных категориях.

Приготовление раствора для инфузий

Лиофилизат для приготовления концентрата или порошок для раствора выпускается в флаконах, предназначенных для однократного использования. Содержимое флакона необходимо развести в 19 мл воды для инъекций, чтобы получить прозрачный концентрат или раствор объемом 20 мл, содержащий вориконазол в дозировке 10 мг/мл. Если растворитель не поступает в флакон под действием вакуума, использовать его запрещается. Перед применением следует добавить необходимое количество восстановленного раствора или концентрата в один из ниже перечисленных совместимых растворов для инфузии, чтобы получить раствор с концентрацией вориконазола от 0,5 до 5 мг/мл.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий представляет собой стерильный однодозовый порошок, не содержащий консервантов. С точки зрения микробиологии, приготовленный раствор рекомендуется вводить сразу после разведения. Если восстановленный раствор (концентрат) не был использован немедленно, его можно хранить не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, при условии, что он был приготовлен в контролируемых асептических условиях.

Рекомендуемые растворы для разведения (все перечисленные ниже растворы предназначены для внутривенного введения):

• раствор натрия хлорида 0,9%;
• раствор Рингера Лактат для инфузий;
• раствор декстрозы 5%;
• раствор декстрозы 5% в сочетании с раствором Рингера Лактат для инфузий;
• раствор декстрозы 5% и натрия хлорида 0,45%;
• раствор декстрозы 5% и калия хлорида 0,15%;
• раствор натрия хлорида 0,45%;
• раствор декстрозы 5% и натрия хлорида 0,9%.

Совместимость вориконазола с другими растворами, помимо указанных выше, не была установлена.

Побочные действия

• Сердечно-сосудистая система: часто наблюдаются брадикардия, тахикардия, артериальная гипотензия, наджелудочковая аритмия и флебит; менее часто – желудочковая и наджелудочковая тахикардия, желудочковая экстрасистолия, фибрилляция желудочков, тромбофлебит; редко – узловые аритмии, блокада ножек пучка Гиса, полная атриовентрикулярная блокада, аритмия типа пируэт.
• Дыхательная система, грудная клетка и органы средостения: очень часто – угнетение дыхательной функции; часто – острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.
• Система кроветворения и лимфатическая система: часто – анемия, панцитопения, агранулоцитоз (включая нейтропению и фебрильную нейтропению), тромбоцитопения (в том числе иммунная тромбоцитопеническая пурпура); менее часто – лейкопения, эозинофилия, угнетение функции костного мозга, лимфаденопатия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
• Органы слуха и вестибулярный аппарат: менее часто – шум в ушах, вертиго, гипоакузия.
• Органы зрения: очень часто – затуманенное зрение, снижение остроты зрения, нечеткость изображения, хлоропсия, фотофобия, радужные круги вокруг источников света, цветовая и ночная слепота, светобоязнь, хроматопсия, цианопсия, фотопсия, осциллопсия, дефекты полей зрения, мерцательная скотома, ксантопсия, плавающие помутнения стекловидного тела; часто – кровоизлияние в сетчатку; менее часто – диплопия, неврит зрительного нерва, окулогирный криз, склерит, блефарит, отек соска зрительного нерва; редко – помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва.
• Нервная система: очень часто – головная боль; часто – сонливость, тремор, головокружение, нистагм, синкопе, судороги, парестезии; менее часто – дисгевзия (изменение вкусового восприятия), гипестезия, атаксия, периферическая нейропатия, энцефалопатия, отек головного мозга, экстрапирамидные расстройства; редко – синдром Гийена – Баре, печеночная энцефалопатия.
• Психические расстройства: часто – бессонница, тревожность, ажитация, депрессия, спутанность сознания, галлюцинации.
• Желудочно-кишечный тракт: очень часто – рвота, тошнота, боли в животе, диарея; часто – хейлит, запоры, диспепсия; менее часто – глоссит, дуоденит, отек языка, панкреатит.
• Гепатобилиарная система: очень часто – повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ); гипербилирубинемия; часто – холестатическая желтуха, желтуха, гепатит; менее часто – холелитиаз, холецистит, печеночная недостаточность, увеличение печени (в основном фиксируется на фоне серьезных заболеваний, преимущественно злокачественных опухолей крови; при отсутствии факторов риска отмечаются временные эффекты, включая гепатит и желтуху).
• Новообразования доброкачественные, неуточненные и злокачественные (включая полипы и кисты): с неизвестной частотой – плоскоклеточный рак кожи.
• Эндокринная система: менее часто – гипотиреоз, недостаточность коры надпочечников; редко – гипертиреоз.
• Почки и мочевыделительная система: часто – гематурия, острая почечная недостаточность; менее часто – протеинурия, нефрит, некроз почечных канальцев.
• Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань: часто – боли в спине; менее часто – артрит; с неизвестной частотой – периостит.
• Кожа и подкожные ткани: очень часто – сыпь (обычно легкой или умеренной степени); часто – зуд кожи, алопеция, макулопапулезная сыпь, эритема, эксфолиативный дерматит; менее часто – фотосенсибилизация, пурпура, аллергический дерматит, макулярная сыпь, экзема, псориаз, крапивница, папулезная сыпь, мультиформная эритема, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона; редко – стойкая лекарственная эритема, псевдопорфирия; с неизвестной частотой – кожная форма системной красной волчанки.
• Иммунная система: менее часто – аллергические реакции; редко – анафилактоидные реакции.
• Инфекции и инвазии: часто – гингивит, синусит, гастроэнтерит; менее часто – лимфангит, перитонит, псевдомембранозный колит.
• Нарушения метаболизма и питания: очень часто – периферические отеки; часто – гипогликемия, гипонатриемия, гипокалиемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях).
• Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – лихорадка; часто – астения, озноб, боли в грудной клетке, отек лица (включая отек губ, рта, периорбитальный отек), симптомы, схожие с гриппом; менее часто – реакция или воспаление в месте инъекции.
• Исследования: часто – повышение уровня креатинина в крови; менее часто – удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), повышение уровня холестерина и мочевины в крови.

У детей в возрасте от 2 до 12 лет наблюдаются побочные реакции, аналогичные таковым у взрослых.

Передозировка

Существуют сведения о трех случаях непреднамеренной передозировки вориконазола у детей, которым была введена внутривенная доза, превышающая рекомендуемую в пять раз. В одном из этих случаев наблюдалась фотофобия, продолжавшаяся 10 минут.

При передозировке препарата рекомендуется проводить поддерживающее и симптоматическое лечение. Гемодиализ может помочь в выведении вориконазола и его носителя активного вещества SBECD (бетадекса сульфобутилата) из организма.

Антидот для вориконазола не разработан.

Особые указания

Перед началом курса лечения вориконазолом и в процессе терапии необходимо корректировать гипокалиемию, гипокальциемию, гипомагниемию и другие нарушения электролитного баланса.

Забор образцов для посева и других лабораторных исследований (гистопатологических, серологических) с целью выявления возбудителей следует проводить до начала терапии. Лечение можно начинать до получения результатов лабораторных анализов, однако в дальнейшем, при необходимости, терапию следует корректировать.

В ходе клинических испытаний, изучающих влияние вориконазола на интервал QT на ЭКГ у здоровых добровольцев, при применении однократных доз, превышающих стандартную суточную дозу не более чем в 4 раза, ни у одного из участников не было зарегистрировано увеличения интервала QT на 60 мсек или более, а также превышения данного интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек.

Около 21% пациентов, проходящих лечение препаратом, сообщали о нарушениях зрительного восприятия, таких как изменение цветового восприятия, затуманивание зрения или фотофобия. Эти побочные эффекты были временными и полностью обратимыми: в большинстве случаев они проходили самостоятельно в течение часа. Обычно зрительные нарушения проявляются слабо, не приводят к серьезным последствиям и лишь в редких случаях требуют прекращения терапии. Однако в ходе постмаркетинговых исследований были зафиксированы случаи длительных нарушений зрения, включая неврит зрительного нерва, пелену перед глазами и отек диска зрительного нерва. Эти осложнения чаще всего наблюдались у пациентов с тяжелыми заболеваниями и/или получающих сопутствующее лечение, способное вызывать подобные побочные эффекты.

При применении вориконазола существует риск фотосенсибилизации, поэтому в период терапии рекомендуется избегать прямых солнечных лучей, носить закрытую одежду и использовать солнцезащитные средства с высоким SPF. При возникновении кожных реакций фоточувствительности и наличии дополнительных факторов риска во время длительного лечения увеличивается вероятность развития плоскоклеточного рака кожи и меланомы. В случае появления фототоксических реакций у пациента следует обратиться к специалистам и пройти обследование у дерматолога.

Каждый флакон с лиофилизатом содержит 217,6 мг натрия, что важно учитывать пациентам, соблюдающим диету с низким содержанием натрия.

При необходимости совместного применения вориконазола с фенитоином или рифабутином требуется тщательно оценить ожидаемую пользу и возможные риски такого комбинированного лечения.

При использовании вориконазола в сочетании с наркотическими анальгетиками, как короткого, так и длительного действия, необходимо внимательно контролировать возможные нежелательные эффекты, связанные с этой комбинацией.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В процессе лечения данным препаратом возможно возникновение временных и обратимых проблем со зрением, включая изменения в восприятии и/или повышенную чувствительность к свету, а также появление пелены перед глазами. Если вы столкнулись с такими побочными эффектами, рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и работы с другими сложными или движущимися механизмами. Кроме того, стоит избегать вождения в темное время суток.

Применение при беременности и лактации

Данные о применении вориконазола у беременных женщин недостаточны для оценки его эффективности и безопасности в этот период. Потенциальные риски, связанные с использованием данного препарата для человека, остаются неясными. Однако доклинические исследования на животных показали, что вориконазол может негативно влиять на репродуктивную функцию.

Применение этого противогрибкового средства во время беременности не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает возможные риски для здоровья плода.

Исследования по выделению вориконазола с грудным молоком не проводились. В период лечения препаратом следует прекратить грудное вскармливание.

Женщинам, находящимся в репродуктивном возрасте, во время лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Применение в детском возрасте

У детей, принимающих поддерживающую дозу вориконазола в размере 9 мг/кг (но не более 350 мг) дважды в день, уровень общей концентрации препарата в крови сопоставим с таковым у взрослых, получающих его перорально в дозе 200 мг с той же частотой.

При внутривенном введении в дозе 8 мг/кг концентрация активного вещества в организме в два раза превышает уровень, наблюдаемый при приеме таблеток в дозе 9 мг/кг. Из-за особенностей перорального применения биодоступность вориконазола у детей может быть снижена из-за проблем с абсорбцией и низкого веса тела в этом возрасте, в таких случаях рекомендуется внутривенное введение. Исследования показывают, что у детей наблюдается более высокая скорость выведения препарата по сравнению со взрослыми, что связано с большим соотношением массы печени к общему весу тела.

Плазменный уровень антимикотика у большинства подростков соответствует показателям взрослых. Однако у некоторых подростков с низким весом тела были зафиксированы более низкие уровни препарата в крови, близкие к значениям, наблюдаемым у детей. На основании популяционного фармакокинетического анализа подросткам в возрасте 12–14 лет с весом менее 50 кг следует применять дозу вориконазола, рекомендованную для детей.

Безопасность и эффективность использования вориконазола у детей младше 2 лет не были установлены, поэтому применение препарата для этой возрастной группы (для таблеток, покрытых пленочной оболочкой – до 3 лет) противопоказано.

Использование вориконазола у детей в возрасте 2–12 лет с нарушениями функции печени или почек не было изучено. Терапия у детей и подростков, как и у взрослых, должна проводиться под постоянным контролем функции печени.

У педиатрических пациентов наблюдается более высокая частота фототоксических реакций, которые могут привести к развитию плоскоклеточной карциномы (ПКК). Поэтому этой категории пациентов необходимо обеспечить максимальную защиту кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи (например, лентиго, веснушки) следует избегать солнечного света и пройти обследование у дерматолога даже после завершения курса лечения.

При нарушениях функции почек

У пациентов с различными степенями почечных нарушений связывание вориконазола с плазменными белками остается примерно на одном уровне.

При однократном пероральном приеме вориконазола в дозе 200 мг у людей с нормальной функцией почек и у тех, кто страдает от легких (клиренс креатинина (КК) – 41–60 мл/мин) до тяжелых (КК менее 20 мл/мин) нарушений почечной функции, не наблюдается значительного влияния на фармакокинетику препарата, связанного с уровнем этих нарушений.

При средней и тяжелой степени почечной недостаточности (концентрация сывороточного креатинина ≥ 220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) фиксируется накопление бетадекса сульфобутилата натрия, который является дополнительным компонентом лиофилизата для приготовления раствора для инфузий. Учитывая это, пациентам из группы риска рекомендуется принимать вориконазол перорально, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от внутривенного введения превышает потенциальные риски. Во время инфузии раствора необходимо регулярно контролировать уровень креатинина, и в случае его повышения следует рассмотреть возможность перевода пациента на пероральный прием таблеток.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин, в то время как клиренс бетадекса сульфобутилата натрия (переносчика активного вещества) во время гемодиализа составляет 55 мл/мин.

При нарушениях функции печени

Нарушения функции печени не оказывают влияния на связывание вориконазола с белками плазмы.

При многократном пероральном применении препарата его AUCt аналогична у пациентов с циррозом печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлда – Пью), которые принимают вориконазол в поддерживающей дозе 100 мг дважды в день, и у лиц с нормальной функцией печени, принимающих препарат в дозе 200 мг дважды в день.

Информация о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлда – Пью) отсутствует.

В случае острого повреждения печени, проявляющегося повышением активности ACT и АЛТ, корректировка дозы не требуется, однако рекомендуется продолжать мониторинг показателей функции печени.

При легкой или средней степени нарушения функции печени (классы A и B по шкале Чайлда – Пью) применяется стандартная насыщающая доза вориконазола, но поддерживающую дозу следует уменьшить вдвое. Для пациентов с выраженной печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлда – Пью) препарат назначается только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальные риски, с постоянным контролем для своевременного выявления возможных токсических эффектов. Мониторинг необходим в начале лечения и не реже одного раза в неделю в течение первого месяца терапии. Если курс продолжается и результаты печеночных проб остаются стабильными, частоту лабораторных обследований можно снизить до одного раза в месяц.

Применение в пожилом возрасте

У пациентов как молодого, так и пожилого возраста профиль безопасности противогрибкового средства остается неизменным. Корректировать дозировку Вориконазола в зависимости от возраста не требуется.

Лекарственное взаимодействие

• ингибиторы или индукторы изоферментов CYP2C19, CYP3A4 и CYP2C9: могут как увеличивать, так и уменьшать уровень вориконазола в плазме;
• рифампицин (индуктор изоферментов CYP), в дозе 600 мг в сутки: снижает AUC и Cmax вориконазола на 96% и 93% соответственно; комбинированное применение противопоказано;
• ритонавир (ингибитор и субстрат CYP3A4, индуктор изоферментов CYP), каждые 12 часов в дозе 400 мг: уменьшает AUC и Cmax противогрибкового препарата в среднем на 82% и 66% соответственно, повторное пероральное применение не влияет на AUC и Cmax ритонавира; такая комбинация противопоказана;
• варфарин в дозе 30 мг 1 раз в сутки: при совместном применении с вориконазолом в дозе 300 мг 2 раза в сутки наблюдается увеличение максимального протромбинового времени до 93%; требуется контроль этого показателя;
• препараты, метаболизируемые изоферментами CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4: может наблюдаться повышение их концентрации в плазме;
• карбамазепин или длительно действующие барбитураты, включая фенобарбитал (мощные индукторы изоферментов CYP): могут значительно снижать плазменную Cmax антимикотика; хотя взаимодействие не изучалось, одновременное применение противопоказано;
• астемизол, пимозид, терфенадин, хинидин, цизаприд: возможно значительное увеличение уровня этих веществ в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и в некоторых случаях вызвать мерцание или трепетание желудочков; совместное применение противопоказано;
• циметидин (неспецифический ингибитор изофермента цитохрома Р450), 2 раза в сутки по 400 мг: может привести к увеличению AUC и Cmax вориконазола на 23% и 18% соответственно, изменение дозы не требуется;
• сиролимус, однократно в дозе 2 мг: AUC и Cmax этого препарата увеличиваются на 1014% и 556% соответственно (сочетание противопоказано);
• циклоспорин: может наблюдаться увеличение AUC и Cmax этого вещества не менее чем на 70% и 13% соответственно, что у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, повышает риск нефротоксичности; при совместном применении рекомендуется снизить дозу циклоспорина в 2 раза и контролировать его уровень в плазме; после завершения терапии вориконазолом необходимо следить за уровнем циклоспорина и при необходимости корректировать дозу;
• такролимус, в дозе 0,1 мг/кг однократно: AUC и Cmax увеличиваются на 221% и 117% соответственно, что может сопровождаться нефротоксическими реакциями; рекомендуется снизить дозу до ⅓ и контролировать уровень в плазме; после отмены антимикотика следует следить за содержанием такролимуса и при необходимости увеличивать дозу;
• аценокумарол, фенпрокумон (субстраты CYP2C9, CYP3A4): уровень этих веществ в плазме и протромбиновое время возрастают, необходимо контролировать последнее с короткими интервалами и корректировать дозу антикоагулянтов;
• ловастатин (субстрат CYP3A4): его метаболизм ингибируется, что увеличивает риск развития рабдомиолиза; может потребоваться коррекция дозы статина;
• глипизид, толбутамид, глибенкламид (производные сульфонилмочевины, субстраты CYP2C9): концентрация этих препаратов в плазме возрастает, что увеличивает риск гипогликемии; необходимо контролировать уровень глюкозы в крови;
• преднизолон (субстрат CYP3A4), в дозе 60 мг однократно: AUC и Cmax этого препарата увеличиваются на 34% и 11% соответственно, изменение дозы не требуется;
• алпразолам, мидазолам, триазолам (субстраты CYP3A4, бензодиазепины, метаболизируемые под воздействием CYP3A4): их метаболизм подавляется, что приводит к повышению плазменной концентрации и длительному седативному эффекту; может потребоваться изменение дозы;
• эфавиренз (субстрат CYP3A4), в дозе 400 мг 1 раз в сутки: AUC и Cmax вориконазола (200 мг 2 раза в сутки) снижаются примерно на 77% и 61%, а эфавиренза – увеличиваются на 44% и 38% соответственно; такое сочетание противопоказано;
• алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4, винбластин, винкристин): уровень этих веществ в плазме увеличивается, что повышает риск нейротоксических реакций; может потребоваться изменение дозы;
• рифабутин (индуктор цитохрома P450), в дозе 300 мг 1 раз в сутки: AUC и Cmax вориконазола (200 мг 1 раз в сутки) снижаются на 78% и 69% соответственно; при совместном применении рекомендуется регулярно проводить анализ периферической крови и своевременно выявлять побочные эффекты рифабутина (увеит);
• фенитоин (субстрат CYP2C9) 300 мг 1 раз в сутки: AUC и Cmax антимикотика снижаются на 69% и 49% соответственно, а AUC и Cmax фенитоина увеличиваются на 81% и 67%; при необходимости совместного применения следует тщательно контролировать уровень фенитоина в плазме;
• ампренавир, саквинавир, нелфинавир и другие ингибиторы протеазы ВИЧ (ингибиторы и субстраты CYP3A4): эти препараты могут взаимно подавлять метаболизм друг друга при совместном применении с противогрибковым средством; необходимо внимательно следить за состоянием пациента для выявления возможных признаков токсичности;
• эверолимус: возможно значительное увеличение уровня этого вещества в плазме; совместное применение не рекомендуется;
• омепразол (в дозе 40 мг 1 раз в сутки): AUC и Cmax вориконазола увеличиваются на 41% и 15%, а омепразола – на 280% и 116% соответственно; дозу омепразола следует уменьшить в 2 раза;
• метадон: может наблюдаться повышение уровня этого вещества в плазме, что может привести к токсическим эффектам, включая удлинение интервала QT; необходим контроль состояния пациента, возможно снижение дозы.

Аналоги

К аналогам Вориконазола относятся Вориконазол Сандоз, Вифенд, Вориконазол-Тева, Ворикоз, Вориконазол-Акри, Вориконазол Канон, Виканд, Бифлурин и другие препараты.

Сроки и условия хранения

Храните в сухом и защищенном от света месте, недоступном для детей, при температуре не выше 25 °C для таблеток, а лиофилизат для приготовления раствора для инфузий можно хранить при температуре до 30 °C.

Срок хранения составляет 2 года для лиофилизированного порошка и таблеток с оболочкой, а для лиофилизата, предназначенного для приготовления концентрата, и таблеток с пленочной оболочкой – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Вориконазоле

На медицинских ресурсах отзывы о Вориконазоле и его аналогах встречаются довольно редко. Многие пациенты отмечают, что этот препарат является действенным антимикотическим средством для системного использования с широким диапазоном действия.

Среди недостатков Вориконазола выделяется его высокая цена.

Цена на Вориконазол в аптеках

На сегодняшний день нет точной информации о цене Вориконазола, так как это лекарство в настоящее время не доступно в аптечной сети.

Что касается аналога, Вориконазола Канон, то стоимость таблеток с пленочной оболочкой (200 мг) может варьироваться от 14 200 до 20 200 рублей за упаковку, содержащую 14 штук.

Вопрос-ответ

Для чего используется вориконазол?

Вориконазол — это противогрибковый лекарственный препарат. Его используют для лечения и профилактики грибковых инфекций, в том числе аспергиллеза и кандидоза. Скорость расщепления вориконазола в организме может различаться. Это определяется активностью фермента цитохрома P450 2C19 (CYP2C19).

Что лучше, флуконазол или вориконазол?

Флуконазол сохраняет активность в отношении практически всех видов грибов рода Candida, за исключением C. Krusei и C. Glabrata. Вориконазол высокоактивен в отношении всех видов грибов рода Candida, при наименьшей активности в отношении C.

Что лечит вориконазол?

Описание. Вориконазол применяется для лечения серьёзных грибковых или дрожжевых инфекций, таких как аспергиллез (грибковая инфекция лёгких), кандидемия (грибковая инфекция крови), кандидоз пищевода (кандидозный эзофагит) или другие грибковые инфекции (инфекции кожи, желудка, почек, мочевого пузыря или ран).

Советы

СОВЕТ №1

Перед началом лечения вориконазолом обязательно проконсультируйтесь с врачом. Он поможет определить, подходит ли это средство для вашего конкретного случая и назначит правильную дозировку.

СОВЕТ №2

Обратите внимание на возможные побочные эффекты. Вориконазол может вызывать головную боль, тошноту или изменения в зрении. Если вы заметили что-то необычное, немедленно сообщите об этом своему врачу.

СОВЕТ №3

Не забывайте о взаимодействии с другими лекарственными средствами. Убедитесь, что ваш врач знает о всех препаратах, которые вы принимаете, чтобы избежать нежелательных реакций.

СОВЕТ №4

Следите за регулярностью приема вориконазола. Для достижения максимальной эффективности важно соблюдать режим дозирования и не пропускать приемы.